Zelfmonterende nanodeeltjes als ‘universeel’ griepvaccin?

Met behulp van nanodeeltjes banen wetenschappers de  weg voor  een  universeel griepvaccin dat beschermt tegen veel verschillende griepstammen zonder jaarlijkse hervaccinatie.

De kunstenaar maakt een standbeeld, de metselaar een muur en de wetenschapper een vaccin. Mensen bouwen en creëeren. Vandaag de dag doen we dat niet alleen met materialen als marmer of steen maar ook met eiwitten, waarbij complexe nanostructuren met een diameter van slechts een miljardste meter  worden gevormd.

Griepvaccins zijn het belangrijkste wapen in een voortdurende strijd tegen een telkens veranderende vijand. De huidige griepvaccins maken gebruik van geïnactiveerde (gedode) virussen, op deze manier kan het immuunsysteem alvast kennismaken met het type virus waar het lichaam mogelijk in de toekomst mee geïnfecteerd kan raken zodat het op het moment van infectie snel veel antistoffen aanmaakt. Nadeel is dat een vaccin dat beschermt tegen de ene virusstam niet persé werkzaam is tegen een andere. Bovendien muteren griepvirussen (influenzavirussen) continu waardoor er telkens nieuwe stammen ontstaan. De gezondheidszorg is daarom ieder jaar verwikkeld in een wedloop om te voorspellen welke virusstammen komend jaar in de spotlight zullen staan. Dit moet ver genoeg van tevoren bekend zijn zodat vaccinproducenten genoeg tijd hebben om de honderden miljoenen dosissen te maken die wereldwijd nodig zijn.

Het vaccin dat Masaru Kanekiyo en zijn team van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ontwikkelden, werkt op vergelijkbare wijze. Zij gebruikten nanodeeltjes om een nieuw griepvaccin te ontwikkelen dat – in ieder geval bij proefdieren – een betere en bredere bescherming biedt dan de huidige vaccins. Het nanovaccin hoeft echter niet zo vaak geupdate te worden omdat deze het immunsysteem stimuleert antilichamen te produceren die veel verschillende griepstammen kunnen herkennen.

Dit onderzoek baant de weg voor de ontwikkeling van universele vaccins aldus Gary Nabel die het onderzoek leidde.

Betere bescherming

Het nanovaccin is opgebouwd uit twee soorten eiwitten. Het eerste, hemagglutinine (HA), is een oppervlakte-eiwit dat onderdeel uitmaakt van influenzavirussen. Met behulp van dit eiwit kan het influenzavirus cellen herkennen en binnendringen. Het tweede eiwit, ferritine, is betrokken bij de transport en opslag van ijzer in het lichaam. Het heeft niet direct te maken met griepinfecties, maar is gekozen omdat het van nature een bol vormt.

De wetenschappers  vonden een manier om deze twee eiwitten genetisch te combineren zodat wanneer de hemagglutinine-ferritine complexen bij elkaar gevoegd worden, ze automatisch een bol vormen met een kern van 24 ferritine-eiwitten waar 8 hemagglutinine-punten uitsteken; qua vorm vergelijkbaar met de buitenkant van een ‘echt’ griepvirus.

Deze recombinant-techniek is op zich niets nieuws; ook andere vaccins, zoals de Hepatitis B enting, maken gebruik van een drager-eiwit om viruseiwitten aan te binden. Het probleem bij HA-moleculen was echter dat ze een driehoek (trimeer) vormen waardoor het moeilijk bleek er een geschikt drager-eiwit voor te vinden. Kennis van de structuurbiologie maakte het mogelijk om een optimaal recombinant-vaccin te bouwen.

‘We hebben een volledig nieuw molecuul gecreëerd dat nog niet eerder is gemaakt en daarnaast ook nog eens in staat is om zichzelf in elkaar te zetten’ zegt Nabel.Een voordeel van de zelfmonterende nanodeeltjes is dat ze gemakkelijk in een lab kunnen worden geproduceerd zonder dat daarvoor een levend virus gekweekt hoeft te worden in eieren of op celculturen, een tijdrovend proces bij commerciële vaccinbereiding dat niet geheel zonder gevaar is. In theorie is het zelfs mogelijk dat er snel een andere versie van het vaccin geproduceerd wordt op het moment dat er een nieuwe griepepidemie uitbreekt.

Daarnaast wekken de nanodeeltjes vergeleken met traditionele vaccines een veel sterkere immuunrespons op. De hoeveelheid antilichamen na vaccinatie met het het nanovaccin was 34 keer hoger in muizen en 10 keer hoger in fretten dan in vergelijking met traditionele vaccinatie. Nabel denkt dat dit komt omdat de hemagglutinine moleculen op de nanodeeltjes veel minder dicht op elkaar gepakt zitten dan op een echt virus. Hierdoor kan het immuunsysteem ze makkelijker herkennen en binden.

Omdat ferritine van nature in het lichaam voorkomt waren de wetenschappers bezorgd dat het lichaam antistoffen tegen eigen ferritinemoleculen zou maken, maar dit was gelukkig niet het geval. Verder hebben de nanodeeltjes ook weinig effect op het ijzergehalte in het bloed vanwege hun minimale ijzerbinding.

Multi-inzetbaar

Hoewel Kanekiyo voor de bouw van de eerste nanodeeltjes gebruik maakte van hemagglutinine uit een H1N1 virustam van 1999, bleek het nanovaccin ook te beschermen tegen andere H1N1 virusstammen; inclusief een stam uit 2007 die nog niet was geëvolueerd op het moment dat de 1999-stam circuleerde. Dit suggereert dat het nanovaccin mogelijk ook bescherming kan bieden tegen nieuwe toekomstige stammen binnen hetzelfde subtype. Waarschijnlijk moeten er dan nog wel voor de verschillende HA-subtypes – bijvoorbeeld voor H7 of H9 – aparte vaccins worden ontwikkeld.

Het is lastig om te vaccineren tegen griepvirussen omdat hun HA-eiwitten door mutatie telkens veranderen waardoor het immuunsysteem ze niet meer herkent. De antilichamen die worden geproduceerd na vaccinatie met de nanodeeltjes bieden een brede bescherming omdat ze binden aan delen van het HA molecuul  die binnen de verschillende virusstammen vrij constant blijven.  ‘Zo wordt het virus op verschillende vlakken aangepakt’ zegt Nabel. ‘Dat is iets dat bij traditionele vaccins meestal niet het geval is’. Waarschijnlijk zijn deze delen van het HA-eiwit bij vaccinatie met traditioneel vaccin, met een ‘echt’ virus, niet toegankelijk voor het immuunsysteem omdat ze verstopt zitten tussen andere onderdelen van het virus.

 De volgende stappen zijn om de nanodeeltjes te testen bij mensen en om een kostenefficiënte manier te ontwikkelen om ze te produceren. De wetenschappers proberen tevens om op vergelijkbare wijze vaccins te ontwikkelen tegen HIV en herpes. Deze virussen hebben de neiging zich in cellen te verstoppen, waar het immuunsysteem ze niet kan herkennen. Verder is het gebruik van dode of aangepaste vaccins bij HIV niet zonder risico’s omdat dit virus moeilijk onschadelijk te maken is.  Nabel hoopt dat de techniek ook kan worden toegepast voor de ontwikkeling van vaccins tegen bacteriën en parasieten.

Nanovaccins zouden in de toekomst een sneller, goedkoper en veiliger alternatief kunnen bieden. Maar voorlopig is het nog een grote stap van het lab naar het veld. En zelfs als het ooit zover komt  blijft het de vraag of het flexible influenzavirus zich op den duur ook hieraan zal weten te onttrekken.

 Bronnen:

• Kanekiyo, M. et al., Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies. Nature https://dx.doi.org/10.1038/nature12202 (2013).